Nuestra protagonista, Meredith Grey (Ellen Pompeo), en el primer episodio descubre que su “ligue de una noche” resulta ser un adjunto en el hospital al que se acaba de incorporar y, a partir de ahí, comenzará una historia de amor que probablemente sea de las más famosas de la televisión.

Además, sus compañeros residentes también ven cómo sus vidas amorosas se verán muy alteradas al comenzar su residencia. Por un lado Cristina Yang (Sandra Oh) se verá atrapada en las redes de otro cirujano adjunto, mientras que Izzie Stevens (Katherine Heighl) se verá envuelta en un torbellino de relaciones con hombres como su compañero residente Alex Karev (Justin Chambers), un chico duro al que nada se le resiste… A todos estos “jóvenes doctores” tenemos que incluir a George O’Malley, un inseguro aspirante a médico que está locamente enamorado de Meredith.